Este edificio fue construido por uno de los miembros de la familia Pinelo, ricos comerciantes genoveses afincados en Sevilla desde la segunda mitad del siglo XV. El inmueble que hoy ocupa la Academia es el resultado de la anexión de varias casas aledañas llevada a cabo desde principios del siglo XVI por Jerónimo Pinelo, quien lo concibió como verdadera casa-palacio. Muy pronto pasó a ser propiedad del Cabildo eclesiástico, y hasta la Desamortización sirvió de residencia de clérigos, especialmente de canónigos de la catedral. Más tarde, ya en manos de diferentes propietarios, conoció diversos usos, y en los últimos años del XIX y primera mitad del XX fue sede de un establecimiento hotelero llamado «Don Marcos».
Desde 1966 pasó a ser propiedad del Ayuntamiento de Sevilla, que lo destinó, tras su restauración por el arquitecto y académico Rafael Manzano, a las Reales Academias Sevillana de Buenas Letras y de Bellas Artes de Santa Isabel de Hungría, ésta ubicada en la planta superior de la casa. El edificio está declarado Monumento Nacional , recogido hoy como BIC en el inventario del conjunto monumental de Sevilla.
La Casa de los Pinelo se ajusta a un prototipo de casas-palacio de origen medieval enriquecido con elementos renacentistas. De ahí sus afinidades estructurales y decorativas con otros edificios sevillanos de la misma época como la Casa de Pilatos o el Palacio de las Dueñas. Al igual que todas las casas nobles de la Sevilla de entonces, se organiza con más o menos irregularidades en torno a tres espacios descubiertos : el primer patio o apeadero; el patio de honor, en torno al cual se disponen los salones y principales dependencias de la casa; y el jardín trasero, que tiene, como los dos primeros, galerías, fuentes y otros artificios arquitectónicos.
El espacio más característico en este caso es el patio principal, que es en antigüedad y estilo el tercero de los tres grandes patios palatinos del Renacimiento en Sevilla. El primero sería el de la Casa de Pilatos, más próximo al mudejarismo medieval. El segundo el del Palacio de las Dueñas, de un renacentismo temprano, aún en agraz. Este tercero de los Pinelo, siguiendo la tradición sevillana de los anteriores, con frágil decoración en yeso sobre arcos y enjutas apeados sobre columnas de mármol de Génova, representa, sin embargo, la plenitud del gusto plateresco de raíz lombarda. Las cabezas que aparecen en los tondos de las enjutas de la arquería son de tema mitológico y están inspirados en Los siete libros de Diana (1542), obra pastoril de Jorge de Montemayor. En torno a este patio se articulan los espacios más nobles de la actual Real Academia Sevillana de Buenas Letras : el Salón de actos, con un bello friso de yeserías con las armas de los Pinelo; la Biblioteca , con valiosos artesonados; la Sala de Juntas; y el despacho del Director, que conserva el escritorio de Fernán Caballero. Todas estas dependencias pueden hoy contemplarse en todos sus detalles gracias a la excelente iluminación que ha llevado a cabo generosamente la empresa Sevillana Endesa.
Otros elementos sobresalientes del edificio son sus diferentes artesonados con decoración plenamente renacentista, que denuncian, sin embargo, su mudejarismo en la organización de sus entramados leñosos. También su fachada, con un interesante torreón con primer cuerpo de cantería y los superiores de ladrillo ; la pequeña bóveda renacentista que conduce a la Sala de Juntas ; la escalera que lleva a la Academia de Bellas Artes, en una de cuyas salas nació, según la leyenda, San Juan de Ribera, hijo natural del primer Duque de Alcalá, don Pedro Enríquez, y de doña Teresa Pinelo; y el patio interior, con una doble galería de columnas genovesas, una bella fuente manierista procedente del palacio de los Levíes y una estatua de Pomona, obra de Juan Luis Vasallo. La Academia posee también una colección pictórica constituida principalmente por la galería de retratos de sus Directores y otros miembros destacados de la Corporación , así como varios cuadros de pintores del siglo XIX (Carcía Ramos, Gonzalo Bilbao, Domínguez Bécquer, etc.).
