Retomamos la historia del monasterio por donde lo dejamos, es decir, en la recta final del siglo XV, cuando el control del mismo pasó a manos de la orden de La Cartuja. Sus miembros profesaban una austeridad extrema, permanecían recluidos durante la mayor parte de sus vidas y amaban el silencio por encima de todos los sonidos. Además de por todas estas cosas, se caracterizaban por ser muy hospitalarios, de ahí que siempre estuvieran dispuestos a alojar a cualquier peregrino en sus aposentos más modestos, y también a los hombres más afamados de la época en las lujosas habitaciones que heredaron. De hecho, está documentado que ejercieron como anfitriones de Felipe II, Zurbarán, Teresa de Jesús, Cristóbal Colón, etc.
La relación entre Cristóbal Colón y el Monasterio de La Cartuja fue especialmente estrecha, ya que tanto antes como después de emprender sus famosos viajes pasó largas temporadas allí. Se cuenta que permaneció incontables horas en su biblioteca consultando documentación sobre navegación, y que recibió asesoramiento legal y espiritual de Fray Gaspar Gorricio, quien terminaría convirtiéndose en uno de sus mejores amigos. Cuando Colón falleció inesperadamente en Valladolid (1506), su hijo Diego ordenó que los restos de su padre fueran trasladados al Monasterio de La Cartuja. Allí reposaron hasta 1542, cuando fueron exhumados y llevados hasta Santa Domingo (República Dominicana), si bien posteriormente volverían a Sevilla para ser enterrados en su ubicación actual: la Catedral.
Volviendo al eje central, el monasterio vivió un largo periodo de estabilidad bajo la batuta de los cartujos. Concretamente, desde el siglo XV hasta bien entrado el XVIII todo transcurrió con normalidad y sin las vicisitudes de las épocas pretéritas. Sin embargo, a partir del terremoto de Lisboa de 1755 el panorama cambió. No en vano, los temblores hicieron mucho daño al edificio y antes de que pudiese ser reparado por completo se produjo la invasión francesa (1810), que tuvo como consecuencias directas el saqueo del templo y la expulsión de los cartujos.
